Марк Твен работал репортером и фельетонистом на протяжении нескольких лет меняя одну газету на другую. Также он зарабатывал чтением своих юмористических рассказов на публике. Марк Твен был прекрасным оратором.

В 1869 году состоялся литературный дебют Марка Твена. «Простаки за границей» стала первой книгой писателя и вызвала интерес читателей из-за редкого для тех лет микса юмора и сатиры. Материал для книги Твен собирал работая корреспондентом газеты «Alta California» в средиземноморском круизе на пароходе «Quaker City».

Следующей успешной книгой Марка Твена, написанной в соавторстве с Чарльзом Уорнером, стал роман «Позолоченный век». Произведение, с одной стороны не очень удачное, потому что стили соавторов серьезно отличались, но с другой стороны он стал по вкусу читателям настолько, что его названием окрестили время правления президента Гранта.

Книга Марка Твена, которая навсегда внесла его имя в историю мировой литературы, знаменитые «Приключения Тома Сойера», вышла в 1876 году. Успех книги превзошел все ожидания. Книга, наполненная простым юмором и написанная доступным языком, понравилась широкой массе обычных американцев. Ведь в Томе многие узнавали себя в далеком и беззаботном детстве.

Позже появилась следующая повесть — «Принц и нищий», которая вышла 1882 году. Книга переносит читателей в Англию эпохи Тюдоров. Захватывающие приключения соединяются в этой повести с мечтой простого американца разбогатеть. Простому читателю это понравилось.
Историческую тему писатель продолжил романом «Янки из Коннектикута при дворе короля Артура».

До 1884 года Марк Твен был уже известным литератором. Он учредил издательскую фирму и одной из первых книг, опубликованных собственным издательством стали его «Приключения Гекльберри Фина». Произведение, которое, по признанию критиков, стало лучшим в творчестве Марка Твена, задумывалось как продолжение «Приключений Тома Сойера». Однако, он вышло намного сложнее и многослойнее. Отразилось то, что писатель создавал его на протяжении почти 10 лет. А годы эти были наполнены постоянным поиском лучшей литературной формы, шлифованием языка и глубокими размышлениями. В этой книге Твен впервые в американской литературе использовал разговорный язык американской глубинки. Когда-то допускалось его употребление только в фарсе и сатире на обычаи простонародья.

Издательская фирма Марка Твена успешно существовала вплоть до известного экономического кризиса 1893 — 1894 годов. Бизнес писателя не выдержал жестокого удара и обанкротился. Марк Твен переехал в Европу, где написал несколько произведений, среди которых его самая серьезная историческая проза — «Личные воспоминания о Жанне д’Арк сьера Луи де Конта, ее пажа и секретаря» (1896), а также «Простофиля Вильсон» (1894), «Том Сойер за рубежом» (1894) и «Том Сойер-детектив» (1896). Но ни одна из книг не повторила успеха предыдущих.

В конце XIX века в США начинают публиковать собрание произведений Марка Твена, возводя тем самым его в разряд классиков давно прошлых дней. Однако, ожесточенный мальчишка, который сидел внутри пожилого, уже совсем седого, Сэмюэля Клеменса и не думал сдаваться. В двадцатый век Марк Твен вошел с острой сатирой на сильных мира сего. Бурное революционное начало века писатель ознаменовал произведениями, призванными разоблачать неправду и несправедливость: «Человеку, ходящий во тьме», «Соединенные Линчующие Штаты», «Монолог царя», «Монолог короля Леопольда в защиту его господства в Конго». Но в умах же американцев Твен оставался классиком «легкой» литературы.

В 1901 году он получил почетную степень Доктора литературы от Йельского университета. В следующем году — почетная степень доктора права от Университета Миссури. Он очень гордился этими званиями. Для человека, который в 12 лет покинул школу, признание его таланта учеными мужами знаменитых университетов льстило ему. В 1906 году Твен получает почетную степень Доктора литературы от Оксфордского университета.

В это время он уже тяжело болеет, пережил потерю троих из четырёх детей, умерла и его любимая жена Оливия. Но несмотря на то, что находился в глубокой депрессии, он все еще мог шутить. Писателя мучают жестокие нападения стенокардии. В конечном итоге сердце не выдерживает и 24 апреля 1910 года в возрасте 74 годов Марк Твен умирает.

Его последнее произведение — сатирическая повесть «Таинственный незнакомец» опубликовано посмертно в 1916 году по незавершенной рукописи.